Source: CNRS-INSB

Les polymorphismes synonymes sont des modifications génétiques qui, par définition, conduisent à la synthèse d'une protéine strictement identique à la normale. Dans un article publié sur le site de la revue Nature Genetics, des chercheurs de l'Inserm, de l'INRA et du CNRS, ont découvert comment une mutation synonyme qui affecte le gène IRGM pourrait prédisposer à la maladie de Crohn. De plus, ils mettent pour la première fois en évidence l'implication de microARNs dans la régulation de variants géniques synonymes associés à une pathologie.

En France, plus de 200 000 personnes sont atteintes de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) comme la maladie de Crohn, qui touche principalement les adolescents et les jeunes adultes. La compréhension des mécanismes physiopathologiques associés a grandement progressé au cours des dix dernières années. Ainsi, de récents travaux ont pu montrer que des variations sur certains gènes peuvent prédisposer à la maladie de Crohn. Des chercheurs se sont notamment aperçus que le gène IRGM, impliqué dans l'élimination de bactéries intracellulaires, portait très souvent des modifications chez les patients atteints de la maladie. Mais certaines de ces variations, dites «polymorphismes synonymes», étaient jusqu'à ce jour très énigmatiques, car elles sont totalement silencieuses et ne modifient pas la séquence de la protéine codée.

L'étroite collaboration entre le laboratoire Inflammation et Carcinogenèse (Inserm/Université Nice Sophia Antipolis), le groupe de recherche Pathogénie Bactérienne Intestinale (INRA/Université d'Auvergne), l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis), l'unité Epigénétique et Cancer (CNRS/CEA) et l'équipe d'accueil Biométadys (CNRS/Inserm/INRA/Université de Nantes) a permis de comprendre pourquoi une mutation synonyme sur le gène IRGM est susceptible de prédisposer à la maladie de Crohn. Les scientifiques ont révélé que la variation d'IRGM modifie des sites de régulation (« Régulation » redirige ici. Pour les autres significations, voir Régulation (homonymie) ) de son ARN messager (ARNm) par une famille de microARNs appelée miR-196. La modification génétique réduit en fait l'interaction entre l'ARNm et miR-196 et perturbe en conséquence le niveau de régulation de la protéine IRGM dans les cellules. Cette perte de régulation serait à l'origine de la multiplication accrue de bactéries intracellulaires, en lien direct avec l'inflammation chronique non contrôlée qui caractérise la maladie.

Les polymorphismes et les mutations synonymes ont été largement négligés en pathologie humaine, dans la mesure où ces modifications n'ont aucun impact attendu sur la séquence protéique. Pourtant, très récemment, de nombreux polymorphismes synonymes ont été associés à des maladies graves, notamment grâce à des études de criblage génétique à large échelle, menées sur de grandes cohortes de patients. La présente étude suggère l'existence d'un mécanisme général, qui permettrait aux polymorphismes synonymes de contribuer à certaines pathologies, soit directement, en aggravant les facteurs de risque, soit indirectement, en affectant la réponse aux traitements existants.