Un polymorphisme synonyme qui prédispose à la maladie de Crohn
Par Benje le vendredi, avril 8 2011, 10:36 - Nouvelles Scientifiques - Lien permanent
Source: CNRS-INSB
Les polymorphismes synonymes sont des modifications génétiques qui, par définition, conduisent à la synthèse d'une protéine strictement identique à la normale. Dans un article publié sur le site de la revue Nature Genetics, des chercheurs de l'Inserm, de l'INRA et du CNRS, ont découvert comment une mutation synonyme qui affecte le gène IRGM pourrait prédisposer à la maladie de Crohn. De plus, ils mettent pour la première fois en évidence l'implication de microARNs dans la régulation de variants géniques synonymes associés à une pathologie.
En France, plus de 200 000 personnes sont atteintes
de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) comme la
maladie de Crohn, qui touche principalement les adolescents et les
jeunes adultes. La compréhension des mécanismes physiopathologiques
associés a grandement progressé au cours des dix dernières années.
Ainsi, de récents travaux ont pu montrer que des variations sur certains
gènes peuvent prédisposer à la maladie de Crohn. Des chercheurs se sont
notamment aperçus que le gène IRGM, impliqué dans l'élimination de
bactéries intracellulaires, portait très souvent des modifications chez
les patients atteints de la maladie. Mais certaines de ces variations,
dites «polymorphismes synonymes», étaient jusqu'à ce jour très énigmatiques, car elles sont totalement silencieuses et ne modifient pas la séquence de la protéine codée.
L'étroite collaboration entre le laboratoire Inflammation et
Carcinogenèse (Inserm/Université Nice Sophia Antipolis), le groupe de
recherche Pathogénie Bactérienne Intestinale (INRA/Université
d'Auvergne), l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire
(CNRS/Université Nice Sophia Antipolis), l'unité Epigénétique et Cancer
(CNRS/CEA) et l'équipe d'accueil Biométadys (CNRS/Inserm/INRA/Université
de Nantes) a permis de comprendre pourquoi une mutation synonyme sur le
gène IRGM est susceptible de prédisposer à la maladie de Crohn. Les
scientifiques ont révélé que la variation d'IRGM modifie des sites de régulation (« Régulation » redirige ici. Pour les autres significations, voir Régulation (homonymie) )
de son ARN messager (ARNm) par une famille de microARNs appelée
miR-196. La modification génétique réduit en fait l'interaction entre
l'ARNm et miR-196 et perturbe en conséquence le niveau de régulation de
la protéine IRGM dans les cellules. Cette perte de régulation serait à
l'origine de la multiplication accrue de bactéries intracellulaires, en
lien direct avec l'inflammation chronique non contrôlée qui caractérise
la maladie.
Les polymorphismes et les mutations synonymes ont été largement négligés
en pathologie humaine, dans la mesure où ces modifications n'ont aucun
impact attendu sur la séquence protéique. Pourtant, très récemment, de
nombreux polymorphismes synonymes ont été associés à des maladies
graves, notamment grâce à des études de criblage génétique à large
échelle, menées sur de grandes cohortes de patients. La présente étude
suggère l'existence d'un mécanisme général, qui permettrait aux
polymorphismes synonymes de contribuer à certaines pathologies, soit
directement, en aggravant les facteurs de risque, soit indirectement, en
affectant la réponse aux traitements existants.