ATP13A2, une protéine qui se fait désirer
Par Benje le mardi, juin 19 2012, 00:05 - Nouvelles Scientifiques - Lien permanent
Source: CNRS-INSB
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson sporadique, la
protéine ATP13A2 est déficiente. Son rôle instrumental dans la
dégradation des déchets cellulaires et la survie neuronale vient
pourtant d'être démontré par des chercheurs de l'Institut des maladies
neurodégénératives (IMN, CNRS/Université Bordeaux Segalen), de
l'Institut de recherche du Vall d'Hebron en Espagne et de l'Université de Lübeck en Allemagne. Ces résultats, publiés dans la revue PNAS, ouvrent ainsi la voie à une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de la maladie.
La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative associée à
la perte des neurones qui sécrètent la dopamine dans le cerveau et à
l'accumulation d'inclusions protéiques intra-neuronales appelées "corps
de Lewy". Si les symptômes de la maladie et la localisation des lésions
neurologiques initiales sont bien connus, il n'en est pas de même des
causes, probablement multiples.
La première cause semble être le vieillissement, car la maladie survient
le plus souvent après 60 ans. Mais il existe également des formes
précoces, beaucoup plus rares, dans lesquelles une anomalie génétique,
comme celle qui touche le gène PARK9 par exemple, a été identifiée. Le
gène PARK9 code pour la protéine lysosomale ATP13A2. La fonction
physiologique de cette protéine et son rôle exact dans la maladie de
Parkinson sporadique restent cependant à découvrir.
Dans l'article de PNAS, les chercheurs de l'IMN montrent que
l'altération de la protéine ATP13A2 provoque de sévères perturbations
dans le fonctionnement normal des lysosomes dans les fibroblastes de
patient parkinsoniens porteurs d'une mutation sur le gène PARK9. Ce
dysfonctionnement se caractérise par un défaut d'acidification du
milieu, une diminution de la maturation des protéases lysosomales et des
protéines devant être dégradées par les lysosomes, ainsi qu'un blocage
de la voie autophagique. Les lysosomes ne sont donc plus en mesure de
dégrader correctement les protéines dont la cellule n'a plus besoin et de nombreux débris protéiques s'accumulent sous la forme d'agrégats dans la cellule.
Des anomalies similaires ont été retrouvées au sein de cellules
dopaminergiques présentant une déficience pour la protéine APT13A2 et
associées à une mort cellulaire. La restauration de cette protéine dans
des modèles in vitro où elle était initialement mutée ou absente
entraîne la réapparition de la fonction lysosomale et atténue la mort
cellulaire. Il a également été montré que chez les patients
parkinsoniens portant une mutation du gène PARK9, la protéine ATP13A2
disparaît progressivement du cytosol des neurones dopaminergiques pour
s'accumuler dans les corps de Lewy.
Ces travaux montrent donc que la déficience en ATP13A2 se répercute à la
fois sur le rouage de la voie lysosomale et sur la survie des neurones
dopaminergiques. Cette protéine pourrait constituer une cible
thérapeutique intéressante puisqu'en modulant sa concentration
cellulaire, il est possible de contrer les dysfonctionnements majeurs
inhérents à la maladie de Parkinson sporadique.
Référence: Loss of P-type ATPase ATP13A2/PARK9 function induces general lysosomal
deficiency and leads to Parkinson disease neurodegeneration, Benjamin
Dehay, Alfredo Ramirez, Marta Martinez-Vicente, Celine Perier,
Marie-Hélène Canron, Evelyne Doudnikoff, Anne Vital, Miquel Vila,
Christine Klein, Erwan Bezard, PNAS (2012), doi:
10.1073/pnas.1112368109.